Digitale Transformationen in Life Sciences

Computer System Validation (CSV) zur Erfüllung von GxP-Richtlinien

In keiner Branche kommt der Qualität der Erzeugnisse mehr Bedeutung zu als in Life Sciences. Qualitätsrisiken können direkte Auswirkungen auf die Gesundheit beziehungsweise den Heilungsverlauf des Patienten haben. Die Hersteller tragen die Verantwortung, die Behörden über Qualitätsmängel in Chargen eines hergestellten Produkts zu informieren und müssen die Erfüllung festgelegter Anforderungen nachweisen, um medizintechnische sowie pharmazeutische Produkte fertigen zu können. Und die Bedeutung  des Qualitätsmanagements wächst, was sich in unterschiedlichen Statistiken widerspiegelt. So hat beispielsweise die Zahl der Inspektionsanträge im Rahmen des zentralisierten Zulassungsverfahrens im Vergleich zu 2020 um mehr als 70 Prozent zugenommen[1].

Die Good-Practice-Zertifizierungen (GxP) sind der Oberbegriff für alle Regeln und Richtlinien, die gewährleisten, dass der gesamte Arzneimittelentwicklungsprozess nach besten Methoden, bester Qualität und bester Wirksamkeit durchgeführt wird. Darunter fallen unter anderem  die Good Manufacturing Practice – GMP, Good Clinical Practice – GCP, Good Pharmacovigilance Practices – GVP und die Good Laboratory Practice – GLP. Die GxP Richtlinien finden weltweit Anwendung und unterliegen einem zentralisierten Zulassungsverfahren.

Immer komplexer werdende Produktionsstrukturen sowie die voranschreitende Digitalisierung mit der verbundenen Integration der Computersysteme in qualitätskritische Prozesse führen zu einem Risiko für Unternehmen, Audits nicht zu bestehen. Bei den 15 Routineinspektionen, die 2020/21 im GVP-Bereich in Großbritannien durchgeführt wurden, wurden 33 schwerwiegende, ein kritischer sowie 44 geringfügige Befunde gemeldet[2]. Darüber hinaus ist im Jahr 2021 ein Anstieg an Qualitätsmängeln zu beobachten, die aktiv durch die Hersteller gemeldet wurden. Dies lässt darauf schließen, dass einige Unternehmen ihre Prozesse im Hinblick auf Stabilität und Sicherheit nicht vollends unter Kontrolle haben. Es besteht ein akuter Handlungsbedarf, welcher sich mit GMP und „Computer System Validation (CSV)“ gezielt angehen lässt.

Good Manufacturing Practice (GMP) ist eine der integralen Richtlinien innerhalb des GxP. Sie stellt sicher, dass die Produkte durchgängig nach den Qualitätsstandards hergestellt und kontrolliert werden, die dem Verwendungszweck entsprechen. Es ist nicht ausreichend, nur das Endprodukt zu validieren – die gesamte Wertschöpfungskette inklusive der Entwicklungsphase muss die definierten Anforderungen erfüllen. Eine Prozessvalidierung der Sammlung und Auswertung von Dokumenten, beginnend mit der präklinischen Phase der Medikamentenentwicklung bis zur kommerziellen Produktion, die den wissenschaftlichen Nachweis erbringt, dass ein Prozess in der Lage ist, ein Produkt von gleichbleibend hoher Qualität zu liefern, ist für die Einhaltung des GMP essenziell. Aufgrund der Verschachtelung  von IT-Systemen mit der Wertschöpfungskette umfasst GMP auch die Validierung prozessrelevanter Computer-Systeme. Durch die vermehrte Digitalisierung der Prozesse sowie den Einsatz neuer Technologien erhöht sich die Bedeutung von CSV kontinuierlich, sodass Behörden und befugte Stellen dieses Thema immer häufiger zum Gegenstand von GMP-Audits machen.

Zweck und Umfang von Ausführungen durch CSV

Computer System Validation (CSV) prüft mit objektiven Mitteln die Konsistenz und Reproduzierbarkeit von Ausführungen eines Computer-Systems, um die spezifizierten Nutzeranforderungen erreichen zu können. Die CSV erbringt somit den dokumentierten Nachweis, dass das System (Hardware, Software, Peripheriegeräte und Netzwerk) wiederholt und zuverlässig das tut, wofür es konzipiert wurde.

Dadurch wird die „Zweckdienlichkeit“ (fit for purpose) und die Konformität der geltenden Regeln und Vorschriften geprüft. Zusammenfassend ist die CSV, als risikobasierter Validierungsansatz, ein Schlüssel zur Gewährleistung der Kundensicherheit, Produktqualität sowie Datenintegrität.

In der pharmazeutischen Produktion folgen die meisten Organisationen dem V-Modell der Good Automated Manufacturing Practice (GAMP®5), welches die Validierung der regulatorischen Anforderungen an digitale Systeme im Bereich Life Sciences systematisch und effizient ermöglicht.

CSV am Beispiel von ERP-Transformationsprojekten

Durch die Einhaltung der CSV-Anforderungen stellt man nicht nur die GMP-Konformität sicher, sondern standardisiert den Transformationsprozess und minimiert das Risiko. Insbesondere im Rahmen von ERP-Transformationsprojekten, können die Vorteile von der CSV in allen Projektphasen weit über die Einhaltung der Vorschriften hinausgehen.

1. Systemanforderungsanalyse und Verifikationstests

Die richtige Konzeption des zukünftigen Systems stellt eine der wichtigsten Phasen von Transformationsprojekten dar. In dieser Phase werden unter anderem die Anforderungen an das System gesammelt.

In diesem Zusammenhang ist es wichtig, die Prozesse zu verstehen, die Optimierungs- bzw. Standardisierungspotenziale zu identifizieren und daraus die Anforderungen korrekt und komplett abzuleiten.

In der Praxis kommt es vor, dass während der „Übersetzung“ der prozessseitigen Nutzeranforderungen in die „technische Implementierungssprache“ relevante Informationen verlorengehen bzw. nicht vollständig dokumentiert werden. Dies kann zu Missverständnissen führen, die einen effizienten Projektablauf gefährden und gegebenenfalls nur mit einem späteren nicht unerheblichen Mehraufwand beseitigt werden können.

Durch die Erfüllung der CSV-Anforderungen wird für die Dokumentation der Anforderungen an das neue System ein standardisierter Ansatz verwendet. In den sogenannten „User Requirement Specification (URS)“ wird dargelegt, was der Benutzer von der Software erwartet und wie das System bei Erfüllung definierten Kriterien reagieren muss (entweder fall- oder statusgetrieben). Sie enthält auch alle Einschränkungen wie Vorschriften, Sicherheitsanforderungen oder betriebliche Anforderungen. Die Spezifikationen werden von den Fachabteilungen nach einem definierten Schema erstellt. Ein besonders wichtiger Punkt bei der Definition ist die Voraussetzung, dass jede definierte URS eine sichtbare Auswirkung im System hat und somit getestet werden muss. Insbesondere in globalen Transformationsprojekten mit mehreren Standorten empfiehlt es sich, diesen Prozess möglichst standardisiert durchzuführen, damit das Synergiepotenzial ausgeschöpft werden kann.

Abbildung 1 Beziehungen zwischen den Benutzeranforderungen, Spezifikationen und Tests [3]

Mittels der iterativen Verifikationstestphasen wird sichergestellt, dass das System die Nutzeranforderungen GMP-konform erfüllt. Dadurch werden die Probleme frühzeitig identifiziert und mit minimalem Aufwand beseitigt.

 

Abbildung 2 Verifikationstests [4]

 

 

2. Datenübertragung

Ein entscheidender Erfolgsfaktor bei ERP-Transformationsprojekten ist die effiziente Durchführung der Datenmigration – und auch hierbei spielt CSV eine integrale Rolle. Durch die Erfüllung der CSV-Anforderungen werden die Datenintegrität und -zuverlässigkeit in dem Zielsystem sichergestellt. Dies geschieht durch eine umfangreiche und standardisierte Prüfung in mehreren Phasen des Transformationsprojektes.

Die Involvierung der CSV in die Datenmigration beginnt mit der Risikoanalyse. Hier wird durch die CSV geprüft, welche Kritikalität und Risikoklasse sich den einzelnen Migrationsobjekten zuweisen lässt. Bei dieser Klassifizierung ist es notwendig, die Verifikationsaktivitäten festzulegen, die vor, während und nach der Produktivmigration zu erfüllen sind. Die Festlegung der Anforderungen in einer frühen Phase des Projekts schafft ein gemeinsames Verständnis bei allen Projektteilnehmenden und vermindert das Risiko zeitlicher Engpässe. Dadurch weiß jede im Projekt involvierte Person, welche Anforderungen zu erfüllen und zu dokumentieren sind. Darüber hinaus bietet dies für die Projektleitung einen bedeutenden Vorteil bei der Bewertung der Optionen, da dieses Vorgehen eine aussagekräftigere Aufwandsschätzung der Alternativen ermöglicht – und das präventiv, nicht reaktiv.

In der Cut-Over-Phase laufen die Datenmigrationen und CSV-Aktivitäten parallel ab. Die Aktivitäten sind sequenziell nacheinander gereiht. Die Reihenfolge ist für ein Migrationsobjekt strikt einzuhalten, das heißt,  die nächste Aktivität darf erst anfangen, wenn die bevorstehende erfolgreich abgeschlossen und dokumentiert wurde.

Abbildung 3 Datenmigration in der Cut-Over-Phase

Durch die Validierung der Transformationstools und Loadprogramme werden die in der Produktivmigration benutzten Instrumente vor der Durchführung der Produktivmigration geprüft, wodurch eine GxP-konforme Datenübertragung sichergestellt wird. Im Rahmen des zweistufigen Verifikationsprozesses werden die transformierten Daten bezüglich der Korrektheit und Vollständigkeit verifiziert. Als Ergebnis steht ein GxP-konformer standardisierter Migrationsprozess.

Im Hinblick auf den kompletten Datenmigrationsprozess sind die CSV-Anforderungen nicht nur für die GxP-Konformität notwendig, sondern tragen zu einem transparenten und standardisierten Transformationsprozess bei. Die etablierten Kontrollschleifen erhöhen die Agilität und vermeiden die zu späte Identifizierung von Projektrisiken, beispielsweise bei der Definition des Datenumfangs. Dadurch lassen sich schnell mitigierende Aktionen definieren und sicherstellen, dass das ERP-System nach dem Go-Live wie gewünscht funktioniert. Es empfiehlt sich daher, die Anforderungen von CSV frühzeitig in den Transformationsprojekten zu etablieren, selbst wenn eine GxP-Konformität für Ihr Unternehmen kein zwingendes Kriterium darstellt.

Ist es auch aus Ihrer Sicht nicht besser, das System zu validieren, bevor es die Grundlage für die Produktion lebensnotwendiger Medikamente bildet?

Unser Leistungsangebot

Insbesondere im Bereich Life Sciences sehen sich digitale Transformationsprojekte mit vielen Herausforderungen konfrontiert. Komplexe Produktionsmethoden und hohe regulatorische Anforderungen setzen für den Projekterfolg die Kombination aus Prozess-, Technik- und Regulatorik- Know-how voraus.

Wir sind seit mehreren Jahren als verlässlicher Partner von digitalen Transformationsprojekten in Life Sciences tätig und sehen diese Herausforderungen eher als Chance. Durch unsere Branchenerfahrung gelingt es uns, die Anforderungen als effiziente Maßnahmen in unseren Projektansatz zu integrieren, um Risiken frühzeitig zu erkennen und den Projekterfolg sicherzustellen. Wir entwickeln prozessorientierte und risikobasierte Validierungsmethoden und orientieren uns an dem V-Modell nach dem GAMP, den ISA Normen wie 88 und 95 und Datenintegrität.

 

[1] Involviert sind die Inspektionsaufträge für GMP, GCP und GVP. Quelle: European Medicines Agency, 2022

[2] Quelle: Medicines & Healthcare products Regulatory Agency, 2020

[3] Quelle: What is Computer System Validation (CSV) in the Pharmaceutical Industry?

[4] Quelle: What is Computer System Validation (CSV) in the Pharmaceutical Industry?